Dr. Clarence Dennis und sein Team führte am 5. April 1951 an der Universitätsklinik von Minnesota die erste bekannte Operation am offenen Herzen durch, und setzte dabei eine mechanische Unterstützung von Herz und Lunge ein. Der Patient überlebte die Operation an einem komplexen congenitalen Herzdefekt leider nicht.
Daraufhin folgten vier Jahre lang Laborexperimente mit Hunden. Die erste erfolgreiche Operation am offenen Herzen mit einer Herzlungenmaschine wurde von John Gibbon am 6. Mai 1953 in der Thomas Jefferson Universitätsklinik in Philadelphia durchgeführt. Er korrigierte einen Vorhofseptumdefekt an einer 18-jährigen jungen Frau.
Die ersten Konzepte zu einem Oxygenator stammen aus dem 17. Jahrhundert von Robert Hooke und wurden durch französische und deutsche Forscher im 19. Jahrhundert umgesetzt.
Die sog. „Bubble Oxygenatoren“ hatten einen direkten Luft-Blutkontakt. Hier strömte Luft durch ein Reservoir, das mit Blut gefüllt war. Membranoxygenatoren hingegen hatten eine gasdurchlässige Membran zwischen Blut und Gasgemisch, was die Blutschädigung reduzierte.